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Estudio Clínico: Molnupiravir para el tratamiento de la Peritonitis Infecciosa Felina

Actualizado: 15 nov 2023

1. OBJETIVO


El propósito de este ensayo clínico es examinar la seguridad y eficacia de Molnupiravir para el tratamiento de la Peritonitis Infecciosa Felina (PIF) adquirida de forma natural. En este estudio presentaremos nuestra metodología, datos clínicos y nuestra conclusión respecto a la eficacia de Molnupiravir vía oral para el tratamiento de la Peritonitis Infecciosa Felina (PIF).

2. INTRODUCCION


La resistencia a GS-441524 en el tratamiento de la Peritonitis Infecciosa Felina (PIF) ha ido aumentando en frecuencia en todo el mundo desde 2019, según se informa, especialmente entre los gatos con PIF neurológica.


Actualmente, la resistencia a la GS solo puede superarse de dos maneras: 1) aumentando progresivamente la dosis de GS-441524 para lograr un contenido de medicamento entre los fluidos corporales que supere el nivel de resistencia, o 2) utilizando otro medicamento antiviral que utilice un mecanismo diferente para derrotar a la FIP, ya sea con o sin la administración simultánea de GS-441524.


Hasta ahora, la primera opción ha sido la más frecuentemente elegida y ha demostrado su eficacia en la mayoría de los casos. Sin embargo, la resistencia al GS-441524 puede ser total o a un nivel tan alto que aumentar la dosis resulta extremadamente costoso para los cuidadores y desagradable para los gatos. En tales casos, la segunda opción ha sido muy explorada por los investigadores. El molnupiravir es uno de los candidatos más prometedores que está disponible comercialmente como posible alternativa o complemento al GS-441524.


El molnupiravir es el profármaco acetato de isopropilo de la N4-hidroxicitidina. Impide la replicación del virus de la PIF incorporándose al genoma de los virus ARN. Esto da lugar a la acumulación de mutaciones conocidas como la catástrofe de error viral que genera las variaciones del virus de la PIF que son inofensivas para los gatos. La beta-d-N4-hidroxicitidina, el compuesto activo del Molnupiravir, existe en dos formas como tautómeros. En una de estas formas, actúa como una citidina con un enlace simple entre el carbono y el grupo N-OH. En la otra, que simula una uridina, presenta una oxima con un doble enlace entre el carbono y el grupo NOH. En presencia de beta-d-N4-hidroxicitidina, la ARN replicasa lee uridina en lugar de citidina e inserta adenosina en lugar de guanosina. El cambio entre las formas provoca incoherencias durante la transcripción, lo que finalmente da lugar a varias mutaciones en el genoma viral y detiene la replicación viral.




3.METODOLOGIA


El ensayo consta de 34 gatos infectados con PIF con edades comprendidas entre los 5 y los 96 meses. De los 34 gatos, 21 (62%) son casos repetidos y a 12 gatos se les diagnosticó PIF por primera vez. A todos los gatos del ensayo se les diagnosticó una de las dos formas de PIF: seca y húmeda, y 12 participantes presentaban síntomas oculares o neurológicos.

Debido a factores éticos, no se formó un grupo de control con placebo.


La dosificación de molnupiravir para el ensayo clínico es la siguiente

FPI no neuroocular: 10 mg/kg PO SID [oral una vez al día].

FPI neuroocular: 20mg/kg PO SID [oral una vez al día].


El ensayo se dividió en tres fases de tratamiento oral. La duración de cada fase es de 30 días. Se realizó un panel completo de análisis de sangre en los gatos al final de cada fase (30 días) de tratamiento. Este informe resumirá los resultados y concluirá los hallazgos tras la finalización del tratamiento con Molnupiravir.


La Tabla 1 clasifica la información de los gatos participantes. El tratamiento se administró en varias dosis según el peso del animal. A todos los gatos se les realizaron análisis de sangre antes y 30 días después del inicio del tratamiento para medir los cambios en marcadores clave en sus análisis.



TABLA 1 Edad, peso y tipo de PIF diagnosticado a los gatos participantes en este ensayo clínico.




4. RESULTADOS Y ANALISIS


4.1 GATOS CON EL TRATAMIENTO INTERRUMPIDO


Durante el ensayo clínico, 16 dueños de gatos decidieron interrumpir el tratamiento de sus gatos con Molnupiravir por varias razones; 12 dueños de gatos decidieron interrumpir el tratamiento después de recibir experiencias previas de dueños de gatos que informaron que la condición del gato no mostró ninguna mejoría después de comenzar el tratamiento con Molnupiravir (Figuras A y B) y algunos dueños que perdieron a sus gatos con PIF que estaban en tratamiento con Molnupiravir (Figura C); 2 dueños de gatos decidieron interrumpir el tratamiento en menos de 2 semanas porque después de iniciarlo no observaron ninguna mejoría en sus gatos; 1 dueño de gato se le aconsejó interrumpir el tratamiento porque el gato tenía problemas renales; 1 dueño de gato decidió interrumpir el tratamiento sin dar ninguna razón.





4.2 RESULTADOS DEL TRATAMIENTO


De los 18 gatos que continuaron en el ensayo clínico, tres gatos murieron (MT001, MT007) o fueron eutanasiados (MT033) durante la primera semana de tratamiento debido a la gravedad de la enfermedad y otras complicaciones y cuatro gatos murieron (MT005) después de cuatro semanas de tratamiento debido a enfermedades oculares presumiblemente no relacionadas. Los 14 gatos restantes continuaron con el tratamiento según las fases previstas. Los 14 gatos permanecen sanos en el momento de esta publicación (diciembre de 2022) después de al menos 2 fases de tratamiento.


La respuesta clínica de los 14 gatos que completaron el tratamiento fue notable en los primeros días, después el progreso empezó a estancarse a medida que avanzaba el tratamiento. Los gatos recuperaron su nivel de actividad una vez iniciado el tratamiento, pero no mostraron una mejora notable del apetito. Se cree que el amargor del Molnupiravir provoca falta de apetito en los gatos con PIF que están en tratamiento. En los gatos con PIF húmeda, la acumulación de líquido abdominal desapareció en 1-2 semanas. Los gatos que presentaban disnea (MT018, MT022) respondieron rápidamente al tratamiento y el síntoma dejó de ser aparente tras 5-7 días de tratamiento. Los signos de enfermedad ocular (MT015 y MT005) desaparecieron al cabo de 3-6 días. Los 14 gatos parecían externamente normales o casi normales en la comparación de los propietarios después de 4 semanas de tratamiento. El énfasis del tratamiento durante un mínimo de 6 semanas consistió en monitorizar varios parámetros en los análisis de sangre, incluyendo el recuento total de glóbulos blancos, proteínas, albúmina y la relación A:G.




4.3 INDICADORES DE RESPUESTA FAVORABLE AL TRATAMIENTO


4.3.1 PESO


La medida más sencilla a largo plazo de la eficacia de un tratamiento es el peso. En este ensayo clínico, se observó un aumento de peso en 11 de 14 gatos (79%). Los cambios de peso de los gatos antes y después del tratamiento pueden verse en la Tabla 2.



TABLA 2 El peso antes y después del tratamiento, los gatos que completaron este ensayo clínico para el tratamiento contra la PIF usando Molnupiravir.


4.3.2 PROTEINA SERICA


Los gatos con PIF suelen tener una concentración total de proteínas séricas superior a la normal, un nivel elevado de globulina sérica y un nivel bajo de albúmina sérica y una relación A:G baja. En este ensayo clínico, 10 de los 14 gatos que completaron el tratamiento completaron los análisis de sangre. Los valores de proteínas séricas mostraron mejoría y alcanzaron progresivamente niveles normales tras al menos 2 fases (60 días) de tratamiento.


La Tabla 3 muestra los valores de globulina y albúmina antes y después del tratamiento de los 10 gatos que completaron con éxito el ensayo clínico.



TABLA 3 Lecturas de la relación A/G y de Globulina en el ensayo clínico.



4.3.3 EFECTOS SECUNDARIOS OBSERVADOS DURANTE EL TRATAMIENTO


Aproximadamente el 43% de los gatos del ensayo clínico (6 de 14) mostraron pérdida de apetito por la comida durante el tratamiento. El efecto es más significativo si el contenido de las cápsulas orales se vacía y se mezcla con comida húmeda durante la alimentación. El amargor de Molnupiravir puede hacer que el gato pierda el apetito por la comida. Por lo tanto, se aconseja a los propietarios de gatos que el tratamiento directo con el comprimido entero puede ayudar a los gatos a recuperar el apetito durante el tratamiento con Molnupiravir.



5. CONCLUSION


El ensayo clínico demostró que el Molnupiravir es un tratamiento viable pero es una opción inferior contra la PIF húmeda y seca para los gatos que padecen la enfermedad. Sin embargo, Molnupiravir es una alternativa válida para el tratamiento de la PIF cuando falla GS-441524. Molnupiravir puede utilizarse solo o en combinación con GS-441524 para tratar a los felinos. Deben realizarse más estudios sobre la citotoxicidad de Molnupiravir para establecer parámetros de dosificación seguros para el uso comercial de Molnupiravir en el tratamiento de la PIF en el futuro.



6. REFERENCIAS


Pedersen, NC., and Jacque, N. (2021). Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524.

Pedersen, NC., Perron, M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., and Liu, H. (2019). Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281.

Pedersen, NC. (2021). The long history of beta-d-n4-hyroxycytidine and its modern application to treatment of covid019 in people and FIP in cats. https://ccah.vetmed.ucdavis.edu/sites/g/files/dgvnsk4586/files/inline-files/Molnuparivir% 20as%20a%20third%20antiviral%20drug%20for%20treatment%20of%20FIP%20v13_1. pdf



7. APENDICE


Figura A


Figura B



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