FIP KLINISCH ONDERZOEKSRAPPORT (Deel I) : Na 30 dagen orale behandelingsrapport.

1. DOELSTELLINGEN

Het doel van dit klinische onderzoeksrapport is om de veiligheid en werkzaamheid te onderzoeken van op GS441524 gebaseerde orale capsules van CURE FIP™ voor de behandeling van katten met verschillende soorten natuurlijk verworven feliene infectieuze peritonitis (FIP). Orale behandeling is een wenselijke behandelingsoptie voor katten die moeite hebben met subcutane injecties.

2. INLEIDING

GS-441524 nucleoside-analoog werd enkele jaren geleden door een team van onderzoekers van de Universiteit van Californië, Davis, ontwikkeld als een effectieve antivirale behandeling voor infectieuze peritonitis bij katten. Sindsdien zijn wereldwijd tienduizenden katten gered met de injectievorm GS-441524. Er zijn echter enkele inherente tekortkomingen verbonden aan injecties, waaronder ernstige huidirritaties, afkeer van injecties en moeilijkheden om injecties toe te dienen tegen het laatste deel van de behandeling, aangezien katten de kracht krijgen om te worstelen. De creatie van een orale vorm van behandeling van infectieuze peritonitis bij katten probeert deze inherente tekortkomingen te verhelpen en biedt dierenartsen en kattenbezitters een gemakkelijkere manier om GS-441524 dagelijks toe te dienen aan katten die besmet zijn met infectieuze peritonitis bij katten.

De doelen van het ontwikkelen van orale GS-441524-capsules zijn:

1. Het ontwikkelen van een gemakkelijk toe te dienen orale behandeling die katteneigenaren kunnen gebruiken zonder de hulp van een dierenarts.

2. Om vergelijkbare therapeutische prestaties te bereiken als GS-441524-injecties.

3. Om de kans op recidieven te verminderen die traditioneel worden geassocieerd met orale GS-441524-behandelingen van andere merken.

43 FIP-geïnfecteerde katten namen deel aan onze klinische studie. Alle katten zijn klinisch gediagnosticeerd door dierenartsen.

We wilden de natuurlijke omstandigheden reproduceren waaronder orale capsules door katteneigenaren kunnen worden gebruikt tijdens een FIP-behandeling. De klinische proeven werden dus thuis uitgevoerd en dagelijks toegediend door katteneigenaren in plaats van door dierenartsen.

Alle orale vormen van GS441524 die momenteel op de markt worden verkocht, zijn in gecomprimeerde poedertabletten. We hebben om een paar redenen orale capsules boven tabletten gekozen. Capsules zijn gemakkelijk toe te dienen omdat ze geur- en smaakloos zijn. Capsules veroorzaken minder gastro-intestinale irritaties. Het belangrijkste is dat als het moeilijk is om de capsules in de bek van de kat te steken, kattenbezitters de capsules kunnen openen en de inhoud kunnen mengen met kattenvoer of snacks.

Kattenbezitters die deelnamen aan onze proefstudie dienden de orale capsules toe met behulp van 3 mogelijke methoden:

1. Breng de capsules rechtstreeks in de achterkant van de mond in.

2. Meng capsules met nat kattensnoepjes of nat kattenvoer tijdens voerbeurten.

3. Haal de geldoppen uit elkaar en giet de inhoud over het kattenvoer.

3. METHODOLOGIE

De proef begon met 43 met FIPV geïnfecteerde katten, variërend in leeftijd van 5 tot 96 maanden. Alle katten in de proef werden gediagnosticeerd met een van de twee vormen van FIP: niet-uitbundig (droog), uitbundig (nat), waarbij 5 deelnemers oculaire of neurologische symptomen vertoonden. Deze deelnemers zijn verdeeld in twee fasen van orale behandeling. De duur van elke fase is 30 dagen. Dit rapport zal de bevindingen van alle 43 katten concluderen na voltooiing van de eerste 30 dagen van orale behandeling. Er zijn 13 katten die geen klinische tekenen van FIP vertoonden na het voltooien van 30 dagen van onze orale behandeling. Bij deze katten werd bloedonderzoek gedaan en ze werden geobserveerd nadat de resultaten van bloedonderzoek hadden uitgewezen dat de parameters binnen het normale bereik liggen. We zullen ons eerst concentreren op de gegevens van 13 katten, vervolgens op de 25 katten die na 30 dagen behandeling nog steeds klinische symptomen van FIP vertoonden, en daarna doorgingen met nog eens 30 dagen behandeling. Een rapport van de tweede fase van 30 dagen van het onderzoek zal worden bijgewerkt zodra ze 60 dagen orale behandeling hebben voltooid en hun bloedtestrapporten zijn voltooid. Verschillende katten die deelnamen aan ons onderzoek waren parttime buitenkatten. Van deze katten herstelden 2 van de 43 katten voldoende binnen de 30 dagen behandeling om terugkeer naar normale blootstelling buitenshuis te rechtvaardigen. Hun eigenaren meldden dat ze vermist waren en nooit meer terugkwamen. We ontvingen dagelijkse updates van hun eigenaar tot de datum van hun verdwijning. Hun informatie wordt ook in dit rapport gepresenteerd, maar zal na de eerste bloedtestrapporten worden uitgesloten

Tabel 1 classificeert de rassen van de deelnemende katten. De behandeling werd gegeven in verschillende doseringen afhankelijk van het gewicht van de katten. Alle katten moesten voorafgaand aan de behandeling een bloedonderzoek doen. Katten die niet in staat waren zelfstandig te eten, moesten 2 weken GS-441524-injecties voltooien of totdat ze normaal konden eten en poepen voordat ze aan het klinische onderzoek begonnen. Alle katten kregen de opdracht om na 30 dagen behandeling een bloedtest uit te voeren om veranderingen in belangrijke bloedtestmarkers te meten.

Lichaamsgewicht werd gekozen als de enige bepalende factor voor de orale behandelingsdosering. Type FIP en symptomen waren niet-bepalende factoren voor het doel van deze klinische studie.

Code	Breed	Age	Type of FIP
COT001	Domestic Shorthair	2	Wet
COT002	Domestic Shorthair	0.3	Wet
COT003	Domestic Shorthair	0.75	Dry
COT004	Domestic Shorthair	0.75	Wet
COT005	Domestic Shorthair	18	Wet
​COT006	Domestic Shorthair	8	Dry
COT007	Domestic Longhair	1	Dry
​COT008	Tabby	6	Wet
COT009	​Tabby	1	Dry
COT010	British Shorthair	3	Wet
COT011	Domestic Shorthair	1	Wet
COT012	Domestic Shorthair	0.5	Wet
COT013	Domestic Shorthair	1	Dry
COT014	Munchkin	3	Wet
​COT015	Domestic Longhair	1.5	Neurological
COT016	Domestic Longhair	9	Dry
COT017	Domestic Shorthair	7	Wet
COT018	Domestic Shorthair	1.5	Wet
COT019	British Shorthair	3	Wet
COT020	Domestic Shorthair	3	Wet
COT022	Domestic Shorthair	0.9	Wet
COT023	Domestic Shorthair	5	Dry
COT024	Domestic Longhair	2	Wet
COT025	British Shorthair	2	Dry

COT026	British Shorthair	0.6	Wet
COT027	Domestic Shorthair	2	Wet
COT028	Domestic Shorthair	0.9	Dry
COT029	Domestic Shorthair	10	Wet
COT030	Domestic Shorthair	0.6	Dry
COT031	Siberian	2	Dry
COT032	Tabby	7	Neurological
COT033	Domestic Longhair	4	Wet
COT034	Domestic Shorthair	6	Dry
COT035	Persian	3	Neurological
COT036	Domestic Shorthair	1	Dry
COT037	Domestic Shorthair	7	Dry
COT038	Domestic Shorthair	5	Wet
COT039	Domestic Shorthair	7	Wet
COT040	Domestic Shorthair	3	Wet
COT041	Domestic Shorthair	1	Dry
COT042	Domestic Shorthair	2.5	Ocular
COT043	Domestic Shorthair	3	Wet
COT044	Domestic Shorthair	2	Dry

TABEL 1 toont katten van het rastype die deelnemen aan deze klinische proef

4. RESULTAAT & DISCUSSIE

4.1 BEHANDELINGSRESULTAAT

Na 30 dagen verlieten 13 katten de behandeling met succes. 25 katten zetten de orale behandeling nog 30 dagen voort. 2 katten werden vermist nadat ze buiten mochten rondlopen. 3 katteneigenaren stopten met het bijwerken van het dagelijkse voortgangsregistratieblad en stopten met communiceren met ons ondanks herhaalde pogingen om contact met hen op te nemen. In dit rapport illustreren we de gegevens van de 43 katten na de eerste 30 dagen van de behandeling.

Tabel 2 toont de initiële globuline- en albumine/globuline-waarden in kolom 2 en 3, en na 30 dagen globuline- en albumine/globuline-waarden van de 13 katten die met succes de orale klinische studie verlieten na 30 dagen orale behandeling.

​Cat Code	​Globulin Reading (pre-treatment)	A/G Ratio (pre-treatment)	Globulin Reading After 30 Day	A/G Ratio After 30 Days
COT002	5.2	0.60	4.7	0.70
COT005	4.3	0.60	4.5	0.60
COT006	6.8	0.40	4.5	0.60
COT013	3.3	​1.24	3.5	0.90
COT020	7.9	0.29	4.5	0.73
COT022	7.2	0.40	5.9	0.5
COT024	5.1	0.50	4.4	0.70
COT025	7.8	0.30	No Data	No Data
COT026	4.7	0.50	4.1	0.80
COT027	5.3	0.50	4.3	0.70
COT030	7.4	0.26	4.7	0.55
COT031	5.1	0.50	4.4	0.70
COT041	3.9	0.60	3.7	1.0

TABEL 2 toont de aflezing van globuline en A/G-ratio in klinische onderzoeke

*De eigenaar van COT025 noemde financiële beperkingen als reden voor het niet voltooien van een bloedtest na 30 dagen orale behandeling.

Het normale bereik van de globuline-aflezing varieert tussen 2,8 g/dL - 4,8 g/dL, terwijl de normale aflezing van de A/G-verhouding boven de 0,6 ligt. Zowel effusieve (natte) als niet-effusieve (droge) vormen van met FIP geïnfecteerde katten hadden een toename van de A/G-ratio na de orale capsulebehandeling. A/G-ratio waarschuwt dierenartsen voor mogelijke lever- of nierproblemen. Een toename van de A/G-ratio van de niet-uitbundige (droge) FIP-kat was significanter (75%) dan die van de uitbundige (natte) FIP-kat (18%).

Globuline-metingen (voorbehandeling) vs na 30 dagen

Grafiek 1. De globuline-metingen bij 12 van de 13 katten verbeterden significant tijdens de FIP-behandeling. Het natuurlijke immuunsysteem van de kat, dat reageerde op een FIP-infectie, veroorzaakte de productie van antilichamen, waardoor de globulinewaarden hoog waren voorafgaand aan onze orale FIP-therapie.

A/G-verhouding Voorbehandeling vs. na 30 dagen

In grafiek 2 liet de A/G-verhouding van 13 katten die de behandeling na 30 dagen verlieten een significante verbetering zien. De verhoogde A/G-verhoudingen duiden op een afname van het aantal witte bloedcellen in het bloedsysteem, wat aantoont dat de orale capsules effectief waren bij de behandeling van FIP bij katten. Hoger serumeiwit gekoppeld aan hoog globuline en laag albumine, en een lage A/G-ratio zijn veel voorkomende afwijkingen tijdens een FIP-infectie. Wanneer deze typische anomalieën worden gecombineerd met de standaardsignalering en klinische indicaties, kan FIP daarom met grote zekerheid worden gediagnosticeerd.

4.2 VOLLEDIG BLOEDGETAL

Cat Code	White Blood Cell (Pre-treatment)	White Blood Cell After 30 Days	Lymphocytes (Pre-treatment)	Lymphocytes After 30 Days
COT002	13.4	6.10	6.30	2.90
COT005	17.3	4.30	0.90	1.10
COT006	14.4	10.82	6.50	2.80
COT013	9.3	11.60	4.10	3.20
COT020	10.9	5.64	7.80	3.58
​COT022	13.32	10.55	1.33	0.98
COT024	17.8	5.10	1.90	0.90
COT025	35.02	No Data	5.25	No Data
COT026	19.7	11.00	6.43	3.25
COT027	19.2	24.47	6.56	3.86
COT030	5.4	12.90	1.80	1.30
COT031	13.8	10.80	6.20	2.70
COT041	34.28	13.47	​8.25	1.83

TABEL 3 toont de bloedtelling van de 13 katten die na 30 dagen met de behandeling stopten.

Tabel 3 toont de verbeteringen van CBC's en lymfocyten van 13 katten gedurende 30 dagen FIP-behandeling. Een kleine afname en toename van het aantal witte bloedcellen duiden erop dat de regulatie van het bloedsysteem weer normaal wordt.

4.3 GEWICHTSVERANDERING VAN DE 13 KATTEN DIE DE BEHANDELING IN 30 DAGEN HEBBEN VOLTOOID.

Cat Code	Weight Before Treatment (Kg)	Weight After 30 Days Treatment (Kg)	Increase of Number (Kg)
COT002	1.80	2.14	0.34
COT005	1.90	2.60	0.70
COT006	2.05	2.47	0.42
COT013	2.90	3.00	0.10
COT020	3.00	3.00	0
COT022	2.7	3.2	0.5
COT024	4.10	4.40	0.30
COT025	3.3	3.4	0.10
COT026	1.96	2.6	0.64
COT027	1.05	1.80	0.75
COT030	1.80	2.31	0.51
COT031	3.50	3.95	0.45
COT041	3.10	3.40	0.30

TABEL 4 toont het gewicht van de 13 katten die na 30 dagen met de behandeling stopten.

12 van de 13 katten vertoonden gewichtstoename. Dit geeft aan dat deze katten hun eetlust en spiermassa terugkregen binnen de eerste 30 dagen van orale behandeling (Tabel 4). Alle 13 katten vertoonden na 30 dagen een normale eetlust. Ondanks dat globuline aan het einde van 30 dagen met 0,2 was toegenomen, kwam COT005 0,75 kg bij met een zichtbare verbetering van de eetlust. De gewichtsmetingen werden bij elke kat thuis gedaan met behulp van in de handel verkrijgbare huishoudweegschalen.

Gewicht voorbehandeling vs na 30 dagen

4.4 BLOEDRESULTATEN VAN 25 KATTEN DIE HET PROGRAMMA NA 30 DAGEN NIET VERLATEN

​Cat Code	Globulin Readings (Pre-Treatment)	Globulin Readings (After 30 Days Treatment)	A/G Ratio (Pre-Treatment)	​A/G Ratio (After 30 Days Treatment)
COT003	4.6	4.2	0.6	0.7
COT004	5.7	5.4	0.5	0.5
COT007	5.4	5.2	0.4	0.56
COT008	6.1	6.4	0.5	0.5
COT009	7.1	5.9	0.5	0.6
COT010	7.1	6.1	0.4	0.5
COT011	5.7	5.5	0.63	0.6
COT012	6.8	5.2	0.4	0.5
COT014	6.5	6.5	0.3	0.4
COT015	7	6.1	0.4	0.4
COT016	5.4	4.9	0.5	0.6
COT017	8.9	6.1	0.3	0.5
COT018	9	5.5	0.3	0.6
COT019	3.8	5.5	0.6	0.6
COT023	5.1	5.7	0.5	0.5

COT029	7.36	6.5	0.26	0.4
COT032	6.3	7.5	0.4	0.4
COT033	7.4	8.3	0.26	0.4
COT034	10.2	6.9	0.2	0.23
COT036	7.5	6.1	0.4	0.46
COT037	7.3	5.4	0.4	0.5
COT038	7.5	5.4	0.4	0.5
COT042	9	3.7	0.3	1.1
COT043	6	6.7	0.5	0.4
COT044	5.8	5.2	0.6	0.6

TABEL 5 Toont de lijst van katten die deelnemen aan een behandeling van 30 dagen (Globuline en A/G-ratio)

4.5 GEWICHT VAN 25 KATTEN DIE HET PROGRAMMA NA 30 DAGEN NIET VERLATEN

Cat Code	​Weight Of Cat (KG) (Pre-treatment)	Weight Of Cat (KG) (After 30 Days Treatment)
COT003	2.7	3.13
COT004	3.45	3.63
COT007	2.5	2.7
COT008	5.7	5.95
COT009	2.55	2.7
COT010	4	4.26
COT011	3.2	3.3
COT012	1.87	2.27
COT013	2.9	3.0
COT014	2.84	3.33
COT015	2.34	3.09
COT016	2.45	3.1
COT017	4.02	4.54
COT018	4.3	4.5
COT019	4.56	3.88
COT023	2.54	2.74
COT029	2.4	3.51
COT032	4.5	4.65
COT033	2.9	3.4
COT034	2.64	2.71
COT036	1.77	2.44
COT037	2.55	2.8
COT038	2.50	2.8
COT042	4.1	4.1
COT043	3.3	3.56
COT044	3.2	3.4

TABEL 6 Toont de lijst van katten die deelnemen aan een behandeling van 30 dagen

(Gewicht)

Door factoren buiten onze controle waren 5 katten niet in staat om de eerste 30 dagen van de behandeling af te ronden. 2 katten (COT001 en COT0039) waren buitenkatten. Toen de katten gezond genoeg werden om te bewegen, liet de eigenaar de katten buiten vrij. Sindsdien zijn ze vermist. 3 katteneigenaren (COT 028, COT 035 en COT 040) reageren sinds het begin van de proef niet meer op ons verzoek om updates. We konden na herhaalde verzoeken geen dagelijkse updates of bloedtesten krijgen. We begrepen deze risico's bij het ontwerpen van onze klinische proef in de echte wereld. Ons doel was om, zo getrouw mogelijk, situaties uit de echte wereld en het gebruik van onze capsules na te bootsen.

Op basis van tabel 5 daalde de COT003-globulinewaarde en werd de AG-ratio verhoogd tot 0,7, wat een goede waarde is voor de kat om de behandeling te stoppen. De reden dat de kat echter doorging met de volgende 30 dagen, was omdat COT003 troebele ogen had toen het voor het eerst begon en de troebelheid bleef bestaan, zelfs na 30 dagen orale behandeling.

5. CONCLUSIE

De eerste bevindingen geven aan dat onze op GS-441524 gebaseerde orale capsules een effectieve behandeling zijn tegen effusieve (natte) en niet-effusieve (droge) feliene infectieuze peritonitis (FIP). De resultaten die werden behaald door de 13 katten die de behandelingsstudie verlieten, waren geweldig. De overige 25 katten vertoonden gestage verbeteringen in de richting van volledig herstel. We zullen een vervolgrapport publiceren over de 25 katten na voltooiing van een extra behandeling van 30 dagen en nadat hun kattenbezitters nog een reeks bloedonderzoeken hebben voltooid.

6. REFERENTIES

[1] Geoffrey Migiro, "Hoeveel katten zijn er in de wereld? Filipijnen" WorldAtlas.com, 7 november 2018, https://www.worldatlas.com/articles/how-many-cats-are-there-in-the-world .html. Geraadpleegd op 6 november 2020.

[2] Niels C. Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch, Elizabeth Montgomery, Eisuke Murakami, Molly Liepnieks en Hongwei Liu, Werkzaamheid en veiligheid van de nucleoside-analoog GS-441524 voor de behandeling van katten met natuurlijk voorkomende infectieuze peritonitis bij katten, J. Katachtige Med. Surg. 2019; 271-281.

[3] ​ Peter J. Dickinson, Michael Bannasch, Sara M. Thomasy, Vishal D. Murthy, Karen M. Vernau, Molly Liepnieks, Elizabeth Montgomery, Kelly E. Knickelbein, Brian Murphy, Niels C. Pedersen, Antivirale behandeling met de adenosine nucleoside analoog GS -441524 bij katten met klinisch gediagnosticeerde neurologische infectieuze peritonitis bij katten, J. Dierenarts. Intern. Med. 2020; 1-7.

[4] "Veterinaire vooruitgang bij het beheersen van feline infectieuze peritonitis (FIP) bij katten". Australian Veterinary Association Ltd. 19 februari 2021.

[5] Addie D., Belák S., Boucraut-Baralon C., Egberink H., Frymus T., Gruffydd-Jones T., Hartmann K., Hosie M.J., Lloret A., Lutz H., et al.Feline infectieuze peritonitis. ABCD-richtlijnen voor preventie en beheer Journal of Feline Medicine and Surgery, 11 (2009), pp. 594-604